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州、黄州，陈友谅所辖之龙兴（今南昌）、吉安等地守将投降，朱元璋遂控制了江西和湖北东南部。
正在这时，中原红巾军发生分裂，力量削弱。至正二十三年（1363年）2月，张士诚认为是个机会，就派部将吕珍围攻安丰（今安徽寿县）。朱元璋闻讯，赶忙率军至滁州解救小明王和刘福通。但为时已晚，刘福通已被吕珍杀死，朱元璋只救出了小明王韩林儿，把他安排在滁州居住。
争锋江南（2）
这边刚刚安顿停当，4月，陈友谅也认为报仇的时机已到，乘虚进围朱元璋辖地洪都（今江西南昌），守将朱文正（朱元璋的侄子）以拖待变，率部苦守85日。到7月，朱元璋亲率舟师20万往援，陈友谅获悉后，撤出围军，双方在鄱阳湖展开激战。
陈友谅联结大船为阵，士兵在船上行走如履平地。朱元璋则分军11队，充分发挥小船灵活的长处，激战三日，战况惨烈。陈友谅降将丁普郎，驾轻船御战，左冲右杀，始终无法接近陈友谅，被团团围住，死得相当悲壮。据明史记载，他身受重伤，头颅已无，犹执戟挺立，人以为神。后有人献赤壁之战成计，朱元璋遂火攻陈军。陈军以铁链将大船相连，风助火势，火接风力，重蹈三国时曹军覆辙。陈友谅弟友仁败死，陈友谅突围出湖口，朱元璋又以步军扼湖口，水陆伏击，全歼号称60万陈军，陈友谅也被乱箭射死。只有张定边带着他的儿子陈理逃回武昌。
鄱阳湖水战，从8月29日开始，至10月3日结束，一共进行了36天。以朱元璋的全面胜利，陈友谅的全面失败而告终。鄱阳湖之战，奠定了朱元璋问鼎天下的基础，也创造了中国水战史上以少胜多的著名范例。
至元二十四年（1364年）元旦，朱元璋被韩林儿诏封为吴王，在应天即吴王位，置百官司属。仍以龙凤纪年，以“皇帝圣旨，吴王令旨”的名义发布命令。因此前张士诚已自立为吴王，历史上为了将他与张士诚的吴区分开，称张士诚为东吴，朱元璋为西吴。不久，朱元璋率军西征武昌，陈理出降。至此，朱元璋占领了长江中游广大地区。
显然，朱元璋的下一个目标，就是张士诚了。
张士诚是泰州（今属江苏大半）人，早年贩卖私盐为业。元末发动盐徒起义，于1354年在高邮称诚王，建国号为周。1356年，移都平江（今苏州）。1363年，张士诚在助元消灭了刘福通后，自认为有功，要挟元朝赐封王爵，未能如愿。9月，再度叛元自立，在平江自称吴王。元江浙行省平章事达识帖睦尔因失察自杀。
江南地区形成了张士诚与朱元璋两个吴国并立的局面。
至正二十五年（1365年）10月，朱元璋派徐达、常遇春、李文忠等，分别进攻张士诚，一举攻下通州、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、徐州、宿州等州县，将东吴的势力赶出江北地区。
至正二十六年（1366年）11月，东吴杭州、湖州守将先后投降，平江成为孤城。张士诚困守平江，孤立无援，只能作困兽斗。
1366年12月，当徐达、常遇春包围了平江，东吴旦夕可灭之际，刘基密禀朱元璋令，派大将廖永忠去滁州迎接小明王韩林儿南来应天，途经瓜步镇（今江苏六合）时，廖永忠暗中把船底凿穿，小明王沉江而死。韩林儿既死，朱元璋顺理成章地成为最高首领。于是，不再以龙凤纪年，改明年（1367年）为吴元年。
朱元璋大军把平江团团围住，逼迫张士诚投降，平江城坚，张士诚拒绝投降。徐达则在平江四周，高筑炮楼，高过城墙，设弓弩火铳，向城内射击，并用襄阳炮日夜攻城。城内一片恐慌，外无援兵，突围不成，弹尽粮绝，只能坐以待毙。士兵以老鼠、枯草为食；以屋瓦为弹，以树枝为箭。张士诚目光短浅，治下不严。就在平江城破的最后一天，其弟张士信在城头督战，仍不忘享乐，坐在银椅上饮酒，左右侍奉的人递桃子给他，桃子刚送到口边，就被适时发来的炮弹打得脑浆迸流，一命呜呼。
1367年9月8日，徐达军发动猛攻，进入平江城，张士诚及副枢密刘毅收余部3万，展开巷战。兵败，刘毅降。张士诚退入室中自缢未果，被解往应天。见朱元璋及李善长等，则破口谩骂。朱元璋气急败坏，命卫士以乱棍打死，连尸骨都烧成灰。张士诚临终慨叹道：“此乃数也。天日照尔不照我而已！”时年47岁，东吴政权灭亡。
朱元璋随即分军南下，指向割据浙东沿海的方国珍和割据福建的陈友定。方、陈二部都降附元朝而又自行割据，势力孤弱。朱元璋指挥各部连续作战，以迅雷不及掩耳之势，急速进兵。在三个月的时间内，即先后削平了浙东和福建。
至此，江南荡平，朱元璋拥有了全国最富庶、人口最稠密的地区，便开始显示出他的帝王野心了。他把“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”作为他北伐的纲领性口号，这对深受民族压迫的北方广大人民来说，是具有何等巨大的号召力、感召力以及煽动性啊！
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恢复中华（1）
元朝的铁骑是极剽悍的，所到之处，草木也为之哭泣，因此，不可能在一夜之间崩溃。
由前述所知，在元末的各路起义军里，朱元璋所部的战区主要在南方，也主要与徐寿辉、张士诚的汉人军队作战，几乎没有与元朝的主力部队正面交锋过或作过一次像模像样的战斗。可以说，消灭元军主力的不是他，而最终得到天下的却是他。朱元璋何以捡到如此大的便宜？这是由当时的天下大势决定的。
当时，刘福通拥韩林儿为帝，拥有安徽、江苏、河南、山东等大片领土，并不断向北方和西北进攻。徐寿辉称帝于武昌，拥有湖北、湖南、江西等地。张士诚称王于苏州，拥有江苏、浙江等地。明玉珍据有四川、云南，也欲称帝。黄河以南的元朝主力主要就是这四支队伍消灭的。朱元璋虽名义上隶属于韩林儿的红巾军，实际上是一支独立发展的武装，只占据安徽中部的滁县、和州一小块地方，部众也不过两三万人。但他善于笼络天下俊才，经常有高人给他出点子。当刘福通率军四路出兵攻打蒙古之时，朱元璋借机在南方扩大自己的势力范围。李善长给朱元璋分析说，在张士诚和徐寿辉势力中间，即从江苏中西部直到浙江中西部的狭长地带，还在元朝手里。这里物阜民丰，据此可以成就王业。朱升给朱元璋分析说，金陵虽虎踞龙盘，只可闷声发大财，不可过早称帝，以免成为众矢之的。就是在这种策略之下，朱元璋与陈友谅、张士诚缠斗了10年时间，以小搏大，以弱搏强，最终大获全胜。
朱元璋之所以没有后顾之忧，经略南方，最主要有两点。
其一，刘福通领导的红巾军是伐元的主力，兵分四路向元朝进攻。刘福通在中路，占领了中原及北方诸地，并迁都于开封；北路沿山西一直打到元朝的大都。东路打下了山东。西路一直打到陕西凤翔。一时间，红巾军号称百万，从根本上动摇了元朝根基，刘福通也成为元朝重点对付的目标。
其二，就在元朝几乎覆亡的时候，元朝的军事天才察罕贴木尔，虽出身布衣，却精通军事，在战争中脱颖而出。短短10年时间，就建立起自己的军事力量，在北方全力对抗红巾军，创造了几乎百战百胜的奇迹，维持了元朝摇摇欲坠的半壁江山。本来，按照刘福通的力量，完全能够彻底推翻元朝。但刘福通的战略出现重大失误，由于分兵出击，虽声势浩大，却分散了力量，没有集中兵力猛攻北京。结果被察罕贴木尔得以各个击破。照这样打下去，元朝的天下马上就会云散雾开，晴朗满日了。
当时，起义军面临的形势极为严峻，张士诚投降了元朝，徐寿辉被迫退出长江中下游地区，刘福通部活动的区域也越来越小。
如果察罕帖木尔挥师南下，首当其冲的就是朱元璋。以朱元璋当时的实力，与之相遇，无疑以卵击石。
真是天亡元朝，在这形势对元极为有利之际，元军内部却发生了严重内讧。
元朝悍将博罗帖木尔，出身贵族，对察罕帖木尔的布衣之身，即藐视又嫉妒，担心他的实力和地位都将超过自己，竟然利令智昏，提兵向察罕帖木尔的军队进攻。于是，蒙古人拉开了同室操戈序幕。双方军队在山西、河北不断发生摩擦，就连元顺帝也调停不了。将帅如此，而在朝廷内部，也是家败出孽子，绰斯戬贵为丞相，竟然趁此天下大乱，私自大量印制假钞，大发国难财。不仅如此，他还趁皇帝叫他出面调解博罗帖木尔和察罕帖木尔矛盾之机，“视南北两家赂遗厚薄而啖之以密旨”。博罗帖木尔送的钱多，就对他说：皇帝有密旨叫你去打察罕帖木尔；察罕帖木尔送的钱多，就对他说：皇帝有密旨叫你去打博罗帖木尔。结果使得元朝陷于一片混乱，形势愈益纷乱险恶。
恢复中华（2）
1361年8月，朱元璋派遣使者与察罕帖木儿通好，以解除元军这个威胁，集中兵力去攻打陈友谅。察罕帖木儿为了集中精力对付博罗帖木尔，也就同意与朱元璋通好。1362年6月，察罕帖木尔被部将杀死。元军经过几年内战，主力遭受重创，其军事优势逐步丧失。而察罕帖木尔一死，朱元璋再无后顾之忧了，于是倾全力和南方各支汉人武装大打出手。
此后，元朝虽有脱脱这样的军事天才出现，但不被元顺帝信任，最终被谗言所毁，元军军心更加溃散。
因此，当1367年10月，南方的王者朱元璋回过头来专注于北方时，却发现北方的统治者已剩下一副空架子了，早已不堪一击了。朱元璋采纳诸将建策，制定“先取山东，撤其屏蔽；旋师河南，断其羽翼；拔潼关而守之，据其户槛。……然后进兵元都”（《明太祖实录》卷二十六）的方略，遂命徐达、常遇春率军25万渡淮北上。明军如铁流滚滚，元军望风披靡，一路几乎兵不血刃，仅用8个月的时间，就全部占领了当年察罕帖木尔用10年时间才收复的从陕西、河南到山东的广大的黄河中下游地区。
元顺帝至正二十八年（1368年）正月初四日，在徐达率北伐军平定山东的凯旋声中，朱元璋在南京告祀天地，即皇帝位，建国号“大明”，建元“洪武”，是为明太祖。时年朱元璋40岁。
一个新的王朝，就此诞生了。
经过16年的征战，朱元璋终于圆了帝王梦，从一个横笛牛背的小牧童、遭人白眼的小行僧，成为明朝的开国皇帝，谱写了历史上第二位平民皇帝的人生传奇。
1368年7月，徐达率领的北伐军逼近大都（今北京），对大都形成三面包围之势。元顺帝惊恐万分，慌忙带着三宫后妃、太子仓皇出逃上都（今内蒙古自治区锡林郭勒盟正蓝旗），奔向漠北。朱元璋遣使遗书，劝其投降。顺帝作《答明主》一诗，回馈朱元璋。
诗曰：
金陵使者渡江来，漠漠风烟一道开。
王气有时还自息，皇恩何处不昭回。
信知海内归明主，亦喜江南有俊才。
归去诚心烦为说，春风先到凤凰台。
表示大元气数已尽，当让位于朱元璋。因此，其余部库库帖木尔、李思齐等手握重兵的将帅，也丝毫不作抵抗，全部逃跑。朱元璋仅仅用了10个月时间，以极小的代价就占领了整个北方，一统天下，结束了元朝统治中国长达98年的残暴统治。
洪武元年（1368年），汤和率领的南征军灭方国珍、陈友定，福建、两广尽入版图。洪武四年（1371年），明军入川，夏主明升投降，四川平定。洪武十四年（1381年），朱元璋命傅友德、沐英、蓝玉平云南。洪武二十年（1387年），冯胜、傅友德、蓝玉奉命进攻辽东元朝残将纳哈出，辽东平定。至此，除漠北草原和新疆等地外，已基本完成了全国的统一。
朱元璋出身贫寒，起自民间，知道民间疾苦，生民不易。因此，在明朝建立伊始，就注意发展生产，实行与民休息的政策。1368年，朱元璋称帝不久，外地州县官来朝见，朱元璋对他们说：“天下初定，民间财力匮乏，譬犹雏鸟，不可拔其羽；新植之木，不可摇其根。而重在休养生息。”
1370年，朱元璋接受大臣建议，鼓励开垦荒地，并下令：北方郡县荒芜田地，不限亩数，全部免三年租税。他还采取强制手段，把人多地少地区的农民迁往地广人稀的地区；对于垦荒者，由政府供给耕牛、农具和种子；并规定免税三年，所垦之地归垦荒者所有；还规定，农民有田五至十亩的，必须栽种桑、棉、麻各半亩，有田十亩以上者加倍种植。这些措施大大激发了农民垦荒的积极性，全国