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司马道子还很迷信佛教，对和尚尼姑很是宠信，并给他们很大的权力。下面的人打官司、求升官、孩子入学、批块土地等等一切杂事全部请托和尚尼姑来办，结果朝廷里出出进进的都是些尼姑和尚。这让司马曜有些不高兴。司马道子又仗着自己把持朝政日久，对司马曜也不太尊重。司马曜便对这个弟弟有了成见。后来司马道子竟然煽动朝臣给自己假黄钺，加殊礼。孝武帝一听当时就骂司马道子：“假黄钺，加殊礼是当年周成王年幼的时候，靠周公辅政，所以才加给周公的礼仪。现在我正当壮年，你还要当周公么？”骂完之后，任命中书令王恭为兖、青二州刺史，镇守京口，统领北府；以黄门郎殷仲堪为荆州刺史，镇守江陵。用这两个人来压制司马道子。
晋太元二十一年（396）七月，孝武帝司马曜又在后宫大宴嫔妃，喝完酒后，由张贵人陪着回到清暑殿。司马曜还要与张贵人对饮，张贵人因为已经喝了很多了，凭司马曜怎么说她也不肯再饮。司马曜沉下脸道：“你今天如敢违抗君命，拒不陪饮，我可要定你的罪！”张贵人平时也被娇宠惯了，听了此话便顶撞说：“妾偏偏不饮，看陛下定我什么罪！”
司马曜毕竟是皇帝，被张贵人顶撞后心头火起，借着酒劲冷笑道：“你用不着嘴硬。你已经年近三十，应该废黜了。我有的是年轻貌美的佳人来代替你。”说到这里，又是一阵呕吐，左右慌忙将他扶入卧室，司马曜昏睡过去。
张贵人自从得宠以来，恃宠生骄，从来没有受过如此训斥、羞辱，她又嫉妒成性，平日最担心司马曜再宠爱别人，废弃自己。这时想到自己容貌将衰，司马曜竟然厌弃自己，又气又恨，顿起杀心。她洗脸换衣后，招来心腹宫女，命令她谋害司马曜。宫女不敢答应，她威胁道：“你已经知道了这件事，就算你不从我。难道我能饶得了你么？我必先杀掉你，再灭掉你家全族！”这个宫女只好和张贵人一齐用被子蒙住司马曜的口鼻，将司马曜闷死。司马曜堂堂一个大国皇帝，竟因为和老婆吵了几句嘴威胁要离婚，就被老婆闷死，真是死得窝囊。更窝囊的事还在后头。张贵人处理完现场，然后哭哭啼啼报说司马曜饮酒过度，梦魇而亡。大家都知道司马曜是个酒鬼，而执掌朝权的司马道子也乐得司马曜早点死掉，这个故意杀人案竟然也没有人仔细去查，就这样草草地糊涂过去。
司马曜死后，太子司马德宗继位。司马曜有两个儿子，都是陈淑媛所生。长子就是司马德宗，次子为琅琊王司马德文。司马德宗再一次把司马家族的弱势基因给显露出来，他打小就说不了话，不辨寒暑，不知饥饱，连饮食起居都不能自理，还不如当年的晋惠帝司马衷。司马衷也就是个智力低下，而司马德宗应当算作白痴。幸亏白痴皇帝有个对他很好的弟弟司马德文。司马德文性格良善，他像照顾儿子一样照顾自己的白痴哥哥司马德宗过得还算是不错。
司马道子这一回得到了假黄钺，加殊礼的礼仪，继续摄政，执掌朝权。他又安排自己的亲信王国宝为尚书左仆射，又加授后将军、丹阳尹，统领东宫禁军。安排王国宝的堂弟王绪为建威将军。这三个人贪污受贿，腐败浪费，吃喝玩乐，大搞特权，比司马曜在世时还要张狂许多倍。
兖、青二州刺史王恭打算发动政变除掉这三个人，他和王导的孙子尚书令王珣商量时，王珣说：“先帝刚刚死去不久，他们的罪行也才开始，还没有到砍脑袋的地步，现在你行动还有点早。再说你带兵去攻京城，人家都要说是你叛乱。我看不如等到人们都把三个人的罪行看得清清楚楚，人神共愤的时候，你再发兵除之。一定会得人心。”
王恭这才暂时作罢。到了这年十月，为孝武帝司马曜下葬以后，司马道子想和王恭拉拉关系，亲自为王恭送行。王恭教训他说：“你现在在居丧的期间，又是丞相，应当起到表率作用，任用忠臣，远离小人，维护国家尊严。不要每天只知道吃喝玩乐，贪图享受！”
司马道子听了很不高兴，回去跟王国宝说：“王恭这个人太可恶了。每回和我谈及国家大事，总是板起脸来教训我，我实在是受不了！不除此人，我心里不舒服。”
王国宝便和堂弟王绪带禁军去追杀王恭。王恭正往回走呢，忽听得后面人喊马嘶，尘烟四起的，知道这是有人要杀自己，急忙从小路逃走。他一回到京口，便整顿兵马，并派人去江陵邀殷仲堪一起起兵征讨王国宝。
殷仲堪对这件事很犹豫。桓温的小儿子桓玄来访殷仲堪，他极力鼓动殷仲堪起兵。桓玄是个很有能力的人，他原本想在朝中混个出身，但一方面他父亲的声名不好，影响他的仕途，另一方面司马道子很看不起他，处处压制他。虽然官场上有很多人帮桓玄的忙，但桓玄最终郁郁不得志，只做一些中下级官职。后来他干脆辞去官职，回到江陵。桓家在江陵的根基还是很深的，颇得人望，因此桓玄在这个地方做地头蛇还是很吃得开。就是殷仲堪也得让他五六分。桓玄听说要反司马道子，当然很高兴，极力怂恿道：“王国宝等人和你是死对头，早就想除去你。现在你不反他，将来他把你调回朝中，你不是束手就擒，白白让人家除去你么？如果你同意和王恭东西两路齐攻京城，我愿率我的手下为你做先锋！”殷仲堪遂下决心起兵。
王恭和殷仲堪以讨伐王国宝的名义进军京城。王国宝派王绪去竹里拒敌，但很快被王恭的前锋军刘牢之的部队打败，王绪逃回京城。王恭进逼京城，司马道子非常害怕，于是把自己的两个卖命心腹王国宝和王绪都杀了，然后写了一份极为深刻的检查，派人送给王恭，请他退兵。
王恭一看这两个仇人都死掉了，司马道子也服软了，于是收兵回到京口。殷仲堪这时带兵刚刚到了巴陵，得知王恭已经把事情搞定了，也带兵回江陵。
经历过这件事以后，司马道子深深地感觉到手中掌握几千名禁军是干不成什么事的。要想大权在握，必须手握重兵。于是他听从司马尚之、司马休之兄弟的建议，又任命王国宝的异母兄王愉为江州刺史，都督江州及豫州等四郡军事。司马道子此举让豫州刺史庾楷很不高兴，他见司马道子要夺自己兵权，便派人向王恭诉苦说：“司马道子这是要削弱藩镇的权力，现在当趁着还没有对你下手，赶紧想办法对付他。”
王恭于是又约殷仲堪、桓玄出兵。刘牢之则劝王恭道：“司马道子的这个任命，虽说是有失公允，也不算大过错。而且削的是庾楷的兵权，与你并没有损害，你何必再次起兵。”
王恭没听刘牢之的，再次起兵。这次声讨对象是王愉、司马尚之、司马休之。
司马道子听说王恭和殷仲堪又带兵来了，又急又怕，嘴里不住说：“看来这回只有等死啦。”
司马道子的儿子司马元显表示愿意出战。司马元显当时只有十七岁。司马道子问他道：“北府兵天下闻名，刘牢之又是名将，你一个小孩子家家的，也敢说大话？”
司马元显道：“王恭这个人恃才傲物，而且并不重用刘牢之。以刘牢之之才，怎甘屈居其下？两人必有矛盾。父亲只要给刘牢之写一封亲笔信，向他许诺：如果阵前反戈，除去王恭，便把王恭的官职爵号全给他。我再派一个能言会道的人送这封信，不信刘牢之不反。只要刘牢之反了，王恭必败。”
司马道子觉得这个计策相当不错，于是派司马元显为征讨大都督，率军去竹里拒敌；任命司马尚之为豫州刺史，去守石头城，对付庾楷。
司马元显到竹里后，立刻派庐江太守高素拿着司马道子的亲笔信去劝降刘牢之。高素原来也是北府军旧将，和刘牢之是战友，他来到营中先不说劝降的事，却对刘牢之说：“现在朝廷虽然算不上好朝廷，但也没到周幽王、周厉王的地步吧。王恭是受过先帝大恩的，又是当今皇帝的舅舅。他两次带兵来京，这是对皇室的侮辱和轻慢。我看此人将来必有称帝之心，你要是继续跟着他混，那你将来就是附逆之臣。想将军当年赫赫有名，为天下名将。连史册都把你记在功臣传中，而今却要毁于一旦，真让我痛心啊。”
这些话正说中刘牢之的心事，他也叹气道：“我哪里是心甘情愿啊，只是我屡次劝谏王恭，他不听我的，你说怎么办？”
高素道：“你劝他，他不听，你就当讨伐他。你这叫做讨逆，是不世之功啊！”
刘牢之想了想道：“我不忍心去讨伐我的老上级，这么办吧，我离开他总行吧。”
高素听刘牢之说到这个地步，知道时机到了，把司马道子的信拿出来给他看。
刘牢之一看有点儿动心了，又说：“恐天下人说我无情无义。”
高素知道刘牢之已经同意反攻王恭，只是怕人说闲话，又道：“你和他是亲生骨肉么？你和他是君臣么？不过一起共过事罢了。既然人各有志，今天讨伐他又有何不可？”
刘牢之听罢，奋然而起道：“好！我今天就去讨逆！”
刘牢之当即率部众投降司马元显，然后以他的儿子刘敬宣为前锋，率众杀回京口。
王恭这时刚从京口城内出发，迎面刘敬宣杀来，不及防备，被刘敬宣杀得大败。王恭想回城固守，守城的却是刘牢之的女婿，东莞太守高雅之，高雅之早把城门关闭，不让王恭进城。王恭于是绕城而逃，手下部队全都叫刘敬宣杀散，最后王恭一个人逃到曲阿。在老部下殷确的帮助下乘船逃奔桓玄。但行至长塘湖的时候，被巡逻兵所擒获，押送到京师被斩，王恭的所有家族及党羽全部被处死。司马道子把王恭的所有职位和封号全封给了刘牢之，又命刘牢之进攻殷仲堪的部队。
这时殷仲堪、桓玄和殷仲堪的司马、堂邑太守杨佺期率军在湓口（湓水入江之处，在江西九江县西）击败江州刺史王愉，王愉逃到临川（今江西抚州）。殷仲堪继续进军到牛渚（今安徽省马鞍山采石矶），正遇到庾楷和司马尚之大战，殷军助战，司马尚之大败，逃回石头城。
殷军和庾军联兵来到石头城下。这时传来消息，刘牢之阵前反戈，已经击败王恭军队。司马元显也带兵回到石头城，刘牢之正率北府兵驰援京师，已经进军到新亭（江苏省南京市江宁县南）。桓玄和杨佺期都有些担心。这时桓冲的儿子，左卫将军桓修向司马道子献计，请司马道子再封赏桓玄和杨佺期二人，让二人退兵。司马道子于是上表后任命桓玄为江州刺史，杨佺期为雍州刺史。两个人一下子成了封疆大吏，都很高兴，不愿意再冒风险，于是劝说殷仲堪罢兵。殷仲堪见王恭败了，桓、杨二军也要回去，他也只得带兵退回江陵。桓玄、杨佺期则分别带兵分赴武昌、襄阳上任。庾楷则被降为武昌太守。庾楷虽然心里很不服气，但现在只剩下了自己一支队伍，如果继续打下去肯定会败，也只得罢兵，听任安排。
司马元显因军功被升为中领军（掌管所有的禁卫军，算是京城卫戍部队总司令）。司马道子身体有病，又不愿意管理朝政，而且两次兵变都是由他而起，加上这个人贪污腐化，所以很不得人心。司马元显趁此机会向白痴皇上的亲弟弟司马德文请求接替父亲，并向朝臣们施加压力，最终如愿得到了父亲司马道子的职务，并担任扬州刺史，司马德文为司徒。司马道子虽然很恋权，但由于政声太坏，没有威望，权力尽失，也只好由儿子去了。
司马元显在朝廷中安插亲信，并重用会稽张法顺。张法顺向司马元显建议说：“现在荆州兵、北府兵都很厉害，人家只要来打，凭京师这点儿禁军肯定打不过人家。一旦再有王恭这样的人反叛，我们还是要吃亏。应当招募新军，扩大你手中的兵力。”司马元显于是在三吴八郡强制征兵。
在王恭第二次进军京师的时候，“五斗米道”创始人杜子恭的徒弟孙泰，以替朝廷征讨王恭为名，私下里招兵买马，储备钱粮，准备造反。司马元显后来将计就计，以征讨王恭有功要封赏孙泰的名义把孙泰诱入京中，斩首示众，并把孙泰的六个儿子全杀掉。孙泰的徒弟孙恩、卢循率一百多个死党东逃入海，藏在海岛中。等司马元显在三吴征兵的时候，孙恩和卢循趁着人心骚动，对征兵不满，上岸后招集了五斗米道的八千信徒，攻入上虞，杀死上虞令，然后声讨司马元显父子的罪行。这一号召颇得人心，一心投奔来的老百姓达到十多万。
孙恩又带兵攻打会稽。会稽内史是王凝之，他是王羲之的二儿子，这个人没什么本事，孙恩来攻的时候，他竟然作法请天�